Şen 23 yaşında tiyatroya yönelerek öğretmenlikten istifa etti. İlk senelerinde figüranlık yapmaya başladı.
Şener Şen, İstanbul Belediyesi Şehir Tiyatroları'nda oyunculuğa başladı. Çok sayıda tiyatro sahnesinde boy gösterdi ve radyo tiyatrolarında yer aldı. Daha sonra sinemaya yöneldi.
Sinema kariyerine küçük rollerle başlayan Şen, Hababam Sınıfı çıkış yaptı. Bu çıkışın ardından Türk Sineması'nın temel eserleri arasına giren filmlere imza attı. Kemal Sunal ile komedi filmleri ile akıllara kazındı.
İlk başrol tecrübesini 1984'te Namuslu isimli film ile yaşadı. Film tekliflerini değerlendirirken ince eleyip sık dokuyan Şener Şen,kendisine gelen her filmi kabul etmedi. Şener Şen için 40 yılda bir senaryo beğeniyor denilmektedir.
1996'da boşrolünde olduğu Eşkıya filmi, yıllardır eskimeyen yapıtlar arasına girdi. Ayrıca çok sayıda reklam filminde de rol aldı.